Biomarcadores. Algunos aspectos del tratamiento en esclerosis mltiple

ARTCULO DE REVISIN

 

Biomarcadores. Algunos aspectos del tratamiento en esclerosis mltiple

 

Biomarkers and some aspects of treatment in multiple sclerosis

 

 

Dr. Arturo Javier Arias Cantalapiedra, Dr. C. Jorge Luis Gonzlez Roig

Centro Nacional de Rehabilitacin. Hospital Julio Daz Gonzlez. La Habana, Cuba

 

 

RESUMEN

Introduccin: la esclerosis mltiple es una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central de probable origen autoinmune y causa desconocida.
Desarrollo: recin se han desarrollado una serie de biomarcadores que permiten un conocimiento ms exacto de la patogenia de la enfermedad, lo que facilita el diagnstico y el establecimiento de un mejor pronstico, as como evaluar, de manera ms eficaz, el tratamiento indicado a los pacientes afectados. Se realiz una revisin sobre la importancia de la ejecucin de la resonancia magntica por imgenes y se aadieron otros marcadores que demostraron su eficiencia, entre los que se encontraron los neurofilamentos y la tomografa de coherencia ptica. Se sealaron novedosos criterios relacionados con la terapia ms eficiente para estos pacientes a nivel mundial. Se realizaron revisiones bibliogrficas en las bases de datos: Medline, Biblioteca Cochrane y Dynamed de Medicina Basada en la Evidencia, la Biblioteca Virtual de Salud de Bireme y Ebsco en el perodo de septiembre de 2010 a octubre de 2014.
Conclusiones: la esclerosis mltiple es la causa ms frecuente de alteraciones neurolgicas en los adultos jvenes y es la forma ms frecuente de enfermedad por alteracin de la mielina en el sistema nervioso central. En la actualidad existen grandes avances en la identificacin de marcadores biolgicos que con seguridad permitirn avanzar mucho ms en el conocimiento general de la enfermedad y con ello en su diagnstico, pronstico y evaluacin de los mejores tratamientos.

Palabras clave: esclerosis mltiple, biomarcadores, tratamiento.

ABSTRACT

Introduction: multiple sclerosis is an inflammatory disease of the central nervous system of probable autoimmune origin and unknown cause.
Development: recently we have developed a number of biomarkers that allow more accurate understanding of the pathogenesis of the disease which facilitates better diagnosis and establish a better prognosis and to evaluate more effectively the treatment to patients affected indicated. Has conducted a review of these issues allowing argue that remains very important to the realization of nuclear magnetic resonance but other markers that are proving to be effective among which we can mention the neurofilament and optical coherence tomography are added. Novel criteria are also mentioned as the most effective therapy with that account globally for these patients literature review was conducted in Medline, Cochrane Library and Dynamed of the Evidence-Based Medicine, Virtual Health Library of Bireme and EBSCO from September 2010 to October 2014.
Conclusions: multiple sclerosis is the most common cause of neurological disorders in young adults and is the most common form of the disease by altering central nervous system myelin. Currently there are major advances in the identification of biomarkers that will surely help further more general knowledge of the disease and thus the diagnosis, prognosis and evaluation of best treatment.

Keywords: multiple sclerosis, biomarkers, treatment.

 

 

INTRODUCCIN

La esclerosis mltiple (EM) es una enfermedad que hasta hace unos 25 aos fue muy temida por mdicos y pacientes, en especial en lo referente a su pronstico y tratamiento, pero con el advenimiento del desarrollo de la ciencia y la tecnologa en biomedicina, surgen elementos para su diagnstico como es el estudio del lquido cefalorraqudeo y sobre todo en la resonancia magntica nuclear, unido al considerable avance experimentado con los medicamentos inmunomoduladores, aunque siempre se ha sealado la importancia capital de tener a mano biomarcadores que permitan hacer un diagnstico cada vez ms precoz y certero. El presente trabajo se realiza con el objetivo de presentar las novedades sobre dichos aspectos, despus de realizar una revisin bibliogrfica en las bases de datos: Medline, Biblioteca Cochrane y Dynamed de Medicina Basada en la Evidencia, Biblioteca Virtual de Salud Bireme y Ebsco, entre otras fuentes de informacin.

 

BIOMARCADORES 1-8

La EM es la enfermedad neurolgica discapacitante ms frecuente en adultos jvenes, en su desarrollo intervienen procesos independientes de inflamacin, desmielinizacin, neurodegeneracin, gliosis y reparacin, responsables de la heterogeneidad y variabilidad individual en la expresin de la enfermedad, del pronstico y de la respuesta al tratamiento.1

De modo tradicional, ha sido un objetivo prioritario, profundizar en el conocimiento de la EM, encontrar biomarcadores que permitan establecer un diagnstico precoz de la enfermedad, detectar perfiles pronsticos y evolutivos, y por ltimo conseguir monitorizar la respuesta al tratamiento. Resulta lamentable que pocos de estos biomarcadores hayan sido validados de manera adecuada, lo cual impide su aplicacin en la prctica clnica. 1,2

Al presente, los expertos recomiendan un giro en la investigacin, no tanto hacia el descubrimiento de nuevas molculas o tcnicas de imagen, sino hacia una validacin clnica de estos marcadores1-3,5 los cuales pueden ser de inflamacin, de desmielinizacin, de dao axonal, de activacin glial y de regeneracin. Tambin, segn el tipo de fluido biolgico, donde se determinan: sangre, suero, orina y lquido cefalorraqudeo (LCR), y por ltimo de estructura o funcin, que miden: marcadores moleculares, marcadores clnicos y marcadores en imagen, como pueden ser la resonancia magntica (RM) y tomografa de coherencia ptica (OCT). 1,5-6,8

Las bandas oligoclonales de IgG (BOC) en el LCR fue el primer biomarcador descrito en la EM, estn presentes en ms del 95 % de pacientes y, aunque no son especficas de la enfermedad, contribuyen a su diagnstico y demuestran la naturaleza inflamatoria de las lesiones. 3,5-8

En los ltimos aos, los biomarcadores que ms se estudian son los neurofilamentos (NF) (1-3) en el lquido cefalorraqudeo, que forman parte del citoesqueleto de las neuronas y de los axones, y adems de tener una funcin de soporte, intervienen en el proceso de conduccin axonal y se clasifican como NF de cadena pesada, intermedia y ligera (NFL). En particular, los NFL pueden reflejar mejor el dao axonal agudo, ya que hay una correlacin con la actividad de la enfermedad (sea evaluada mediante los brotes, mediante lesiones realizadas en gadolinio o incluso con las bandas oligoclonales), y adems, puede tener valor pronstico en la conversin de sndrome clnico aislado (SCA) a EM.1-3,7.

Natalizumab, Gunnarsson, et al (2011) demuestran que los resultados reflejaron que, tanto en los pacientes en brote como en remisin, los niveles de NF tras 6-12 meses de tratamiento, descienden de modo significativo para aproximarse a los niveles del grupo control. Adems de observar una disminucin ms pronunciada en las formas remitente-recurrente que en las secundaria-progresiva (SP). Por otra parte, el estudio combinado de las cadenas del NF puede ser til para detectar perfiles pronsticos y evolutivos en la EM y en la eleccin del tratamiento. El NF se anticipa como un marcador de respuesta al tratamiento en el futuro, si bien son necesarios ms estudios de correlacin clnica. 1,2

Tambin la tomografa de coherencia ptica (OCT)1, 2 es un nuevo biomarcador de imagen de neurodegeneracin en EM y un posible candidato para el futuro en la prctica clnica. La OCT permite obtener imgenes del espesor de la retina, cuantificar su grosor y su capa ms interna. Es una tcnica rpida, no invasiva, cuantitativa, precisa y reproducible. Se basa en un principio similar al de los ultrasonidos y se relaciona con la patologa e histologa en EM. De esta manera, se correlaciona con la clnica y es sensible a los cambios en el tiempo, aspecto este ltimo bastante importante para comprobar su valor pronstico. La prdida de fibras nerviosas en pacientes con EM se ha confirmado en diversos estudios posmortem, electrofisiolgicos, con animales e in vivo, incluso en pacientes sin historia de neuritis ptica (NO), de ah su posible valor como biomarcador.

Trip et al  (2005) realizaron un estudio para determinar la prdida axonal del espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) y la disfuncin visual en la NO.8 En el presente trabajo, realizado en 25 pacientes con un nico episodio previo de NO y recuperacin incompleta, y 15 sujetos controles, mostr una reduccin significativa de alrededor del 30 % en la RNFL, y del 10 % en el volumen macular en los ojos afectados en comparacin con los ojos controles y con los ojos contralaterales no afectados clnicamente. La OCT tambin ayuda a diferenciar un primer episodio de NO asociada a EM de una neuromielitis ptica (NMO) o enfermedad de Devic (que en un momento se plante como una forma clnica de EM pero que hoy est demostrado que hasta en sus genes son enfermedades diferentes), ya que en los tres primeros meses refleja un dao en la retina ms grave tras un episodio de NO en los casos de NMO en comparacin con la EMRR. Asimismo, la OCT permite diferenciar una NO retrobulbar por EM de una NO isqumica 1-2,5, despus de 3 meses, la NO isqumica muestra un patrn de afectacin principal en el sector superior, mientras que en la NO retrobulbar se afecta en principio el sector temporal. La OCT podra ser un marcador biolgico para monitorizar la progresin y los tratamientos en la EM. Recin se ha publicado el primer documento de consenso que establece los criterios de evaluacin de calidad de la OCT, y que permitir comparar resultados e implementar la tcnica en ensayos clnicos, sobre todo en los diseados para demostrar un efecto neuroprotector.2

De modo tradicional se han obtenido datos muy importantes mediante la evaluacin de la EM con RM. A modo de resumen, se trata de un excelente biomarcador para el diagnstico, un importante marcador de inflamacin y de actividad de la enfermedad pero as mismo un marcador incompleto para medir la neurodegeneracin. De modo individual, la RM puede ser til para monitorizar el tratamiento en la fase inflamatoria, aunque no hay suficiente evidencia en la fase neurodegenerativa de la enfermedad.1-2

Pero la investigacin contina sin cesar, de hecho la EM es una de las enfermedades en las que se han visto cada vez ms resultados en su investigacin lo cual dicho sea de paso es cada vez ms prometedor. A principios de la dcada pasada se intentaba como tratamiento inmunomodular mediante la inyeccin con clulas T solo que la gran diversidad de estas en la especie humana dificultaba tal fin que en teora se presentaba muy prometedor, hoy da, la prestigiosa revista Cell Res (2015) publica que un importante descubrimiento sobre un nuevo tipo de clulas inmunitarias, podra ser la clave para el desarrollo de un futuro tratamiento contra la EM. Las clulas TH-GM, que hasta no hace mucho eran desconocidas, desempean un papel crucial en el sistema nervioso central y en la patognesis de la inflamacin neuronal. Se ha comprobado que la protena STAT5 (Programa subconjunto de clulas T helper-CSF), esenciales para la neuroinflamacin autoinmune, un miembro de la familia STAT de protenas, es el programa de las clulas TH-GM que inicia una respuesta inmunitaria frente a un auto antgeno en reaccin a una seal de la interleucina-7, causando inflamacin, patognesis y daos en el sistema nervioso central; por lo que al bloquear la interleucina-7 o la protena STAT5, podra conseguirse un notable beneficio teraputico para la EM.

Adems, mediante un anlisis de redes, herramienta muy til porque brinda la posibilidad de ver las interacciones entre factores y componer una red podra ayudar a formar grupos y a definir subgrupos moleculares de la enfermedad, se ha demostrado que la enfermedad no sigue el mismo patrn en mujeres que en hombres y ms importante an, que la variante en el alelo 15:01 del gen HLA-DBR1 solo crea riesgo en mujeres. Este hallazgo indica que, bajo el nombre de EM, pueden estar diversas enfermedades como ha sealado desde hace algn tiempo. Tambin se ha analizado la expresin gentica y se ha intentado ver las alteraciones relacionadas con la enfermedad, se han comparado muestras de pacientes y de personas (de igual edad y sexo) sin enfermedad neurolgica alguna; adems, las muestras de los pacientes existan de dos fases de la enfermedad: en fase de brote y en remisin. De este modo, tambin se ha detectado que los mecanismos moleculares relacionados con el patrn brote-remisin son diferentes en hombres y en mujeres.

 

TRATAMIENTO 9-19

Hasta los aos 90 del pasado siglo y con el conocimiento de la necesidad de inmunomodular esta enfermedad, para intentar evitar su evolucin, desastrosa en la mayora de los casos, solo apenas se contaba con esteroides por va oral, la ACTH fue usada desde los aos 60 hasta cerca de ms de dos dcadas atrs. Despus comenz el uso de la prednisona por va oral y desde finales del pasado siglo se reconocen tres principios de tratamiento de esta enfermedad:

1.   Tratamiento del brote agudo con metilprednisolona alrededor de 5 das y luego prednisona va oral hasta los siguientes 15-25 das aproximadamente.8

2.   Inmunomodulacin e inmunosupresin, el primero comenz con interferones β (tipos 1A y 1B) y la inmunosupresin con citostticos.1-10

3.   Rehabilitacin para el tratamiento de las secuelas discapacitantes desde el punto de vista biopsicosocial, que abarca no solo el uso de agentes fsicos y ejercicio teraputico sino medidas higinico dietticas.10, 11,15

En la Gua teraputica del Comit Europeo para la investigacin y el tratamiento de la esclerosis mltiple (ECTRIMS) para el 2014 9-11,17-19 se indican las recomendaciones siguientes:

Fuerte: a favor (hacer) en contra (no hacer).

Dbil: a favor (hacer) en contra (no hacer).

BEC: basado en la experiencia clnica (BEC).

 

Tratamiento del sndrome clnico aislado 9-10,15

Interfern β (1a ,1b):

Fuerte: paciente con primer episodio sugestivo de EM y lesiones en RM para retrasar nuevos brotes y/o nuevas lesiones que permitan un diagnstico certero.

Acetato de glatiramero: 11,16

Fuerte: paciente con primer episodio sugestivo de EM y lesiones en RM para retrasar nuevos brotes y/o nuevas lesiones que lleven a diagnstico certero.

Esclerosis mltiple confirmada:10, 20

1.- Interfern β (1a ,1b) :

Fuerte: RR y actividad clnica en brotes para (-) frecuencia de brotes.

Dbil: RR y actividad clnica en brotes para enlentecer el aumento de la discapacidad.

Dbil: SP y actividad clnica en brotes (subcutneo) para disminuir frecuencia de brotes y enlentecer progresin en escala EDSS.

Fuerte: si es progresiva primaria, no se recomienda.

2.- Acetato de glatiramero:

Fuerte: remitente recurrente (RR) y actividad clnica en forma de brotes, para (-) frecuencia de brotes.

Dbil: RR y actividad clnica en forma de brotes, para enlentecer aumento de la discapacidad.

Fuerte: PP, no se recomienda.

3.- Natalizumab:

Fuerte: RR que no responden a los anteriores y en pacientes RR agresivas que no han recibido algn tratamiento modificador del curso de la enfermedad, para (-) frecuencia de brotes y enlentecer aumento de la discapacidad.

BEC: controles peridicos (clnicos y RM) por luecoencefalopata multifocal progresiva.

BEC: azatioprina, ciclofosfamida, mitoxantrona o metotrexato (+) riesgo luecoencefalopata multifocal progresiva si continuacin se administra Natalizumab a

4.- Fingolimod: 12,13

Fuerte: RR que no responden a interfern β ni acetato de glatiramero as como EM RR agresivas que no han recibido otro tratamiento modificador del curso de la enfermedad, para (-) frecuencia de brotes y enlentecer aumento de la discapacidad.

BEC: por eventual afectacin del ritmo cardaco, tras las primeras dosis (vigilancia por Agencia Europea).

5.- Mitoxantrona:

Fuerte: RR agresiva o SP con brotes que no responden de manera adecuada al tratamiento indicado y que presenten evidencias de inflamacin activa.

BEC: hasta FEV 50 % y se requiere control ECO ventricular peridicos durante el tratamiento y despus por un perodo de varios aos.

BEC: los pacientes deben someterse a control hematolgico peridicos durante el tratamiento y despus por un perodo de varios aos.

6.- Metotrexato:

Dbil: no se recomienda para reducir actividad inflamatoria y/o enlentecer el aumento de la discapacidad.

7.- Azatioprina:

Dbil: RR y con algunas caractersticas clnicas (enfermedad sistmica o espectro de neuromielitis ptica) se recomienda valorar este tratamiento.

8.- Ciclofosfamida:

Fuerte: EM progresiva, no se recomienda el tratamiento.

Dbil: como posible opcin en pacientes con formas agresivas que no responden al tratamiento mdico adecuado.

9.- Trasplante autlogo de clulas madres hematopoyticas.

Dbil: RR o SP con brotes, aumento de la discapacidad y actividad inflamatoria en RM refractaria al tratamiento mdico adecuado, se recomienda.


 Esclerosis mltiple en nios: 9-10,19

1.- Interfern beta y acetato de glatiramero:

Dbil: pacientes menores de 18 aos, se recomiendan en iguales dosis que en adultos.

2.- Natalizumab:

Dbil: contraindicado, segn ficha tcnica, en menores de 18 aos, pero se podra considerar su uso cuando fallen inmunomoduladores en determinadas circunstancias y en iguales indicaciones y dosis que en adultos.

3.- Mitoxantrona:

Fuerte: en EM menores 18 aos, no se recomienda.

4.- Ciclofosfamida:

Dbil: EM menos 18 aos, no se recomienda.


Si fallo teraputico:

Dbil: RR en tratamiento con interfern beta o acetato de glatiramero, la existencia de actividad clnica (brotes o aumento de la discapacidad) junto con actividad radiolgica (lesiones activas) confiere un riesgo de persistencia de la actividad clnica. En estos pacientes se recomienda un cambio de tratamiento.

BEC: RR en tratamiento con interfern beta o acetato de glatiramero, se recomienda valorar la persistencia de la actividad clnica y radiolgica en los primeros 12 meses del tratamiento y revisar su eficacia peridicamente.

Suspensin o no del tratamiento:

Dbil: RR en tratamiento con interfern beta o acetato de glatiramero, la existencia de actividad clnica (brotes o aumento de la discapacidad) junto con actividad radiolgica (lesiones activas) confiere un riesgo de persistencia de la actividad clnica. En estos pacientes se recomienda un cambio de tratamiento.

 BEC: RR en tratamiento con interfern beta o acetato de glatiramero, se recomienda valorar la persistencia de la actividad clnica y radiolgica en los primeros 12 meses del tratamiento y revisar su eficacia peridicamente.

Deseo gestacional, embarazo y lactancia:

BEC: una adecuada planificacin del embarazo es fundamental para evitar riesgos.

Dbil: se recomienda evitar inmunomoduladores en el momento en la paciente manifieste su deseo gestacional.

Fuerte: no iniciar tratamiento inmunomodulador (interfern beta o acetato de glatiramero) durante el embarazo.

BEC: aconsejada la lactancia materna igual que en la poblacin general.

Dbil: en mujeres con elevada actividad de la enfermedad o durante el embarazo, valorar el inicio precoz con Inmunomoduladores tras el parto.

Dbil: no es recomendable la lactancia durante el tratamiento inmunomodulador.


Tratamiento del brote:

1.- Metilprednisolona.

Fuerte: en pacientes con un brote discapacitante, se recomienda durante 3 a 5 das consecutivos para disminuir la duracin del brote.

Dbil: la pauta a dosis intravenosa alta o dosis equivalentes orales puede tener similar eficacia.

2.- Hormona adrenocorticotrpica y dexametasona:

Dbil: EM con brote discapacitante, se recomienda ACTH como opcin en pacientes donde no exista posibilidad de tratamiento con metilprednisolona.

3.- Tratamiento rehabilitador multidisciplinario:

Dbil: EM con brote discapacitante grave se recomienda la conveniencia de iniciar tratamiento rehabilitador si persisten sntomas tras el tratamiento farmacolgico.

4.- Plasmafresis:19

Dbil: EM con brote discapacitante grave que no responda a ciclos de corticoterpia intravenosa, se recomienda.

5.- Inmunoglobulina G intravenosa:

Fuerte: EM con brote discapacitante, no se recomienda sola o en combinacin con metilprednisolona intravenosa. Dbil: EM con brote discapacitante, no se recomienda tratamiento con dexametasona.


Tratamiento de los sntomas:

Fatiga 10-12,20

1.- Amantadina:

Dbil: se recomienda.

2.- Modafinilo:

Fuerte: no se recomienda.

3.- Pemolina:

Fuerte: no se recomienda tratar con Pemolina.

4.- Metilfenidato:

Dbil: no se recomienda.


Estrategias rehabilitadoras de conservacin de la energa:

Dbil: se recomiendan.

Espasticidad:11,12-15,20

BEC: considerar efectos beneficiosos de la espasticidad desde el punto de vista funcional.

1.- Baclofeno oral, tizanidina y diazepam.

Dbil: se recomienda baclofeno oral.

Dbil: si no hay mejora clnica o haya mala tolerancia al baclofeno oral, se recomienda cambiar a tizanidina.

Dbil: no mejora clnica con los anteriores, se recomienda tratamiento con diazepam.

2.- Gabapentina.

Dbil: se recomienda.

3.- Nabiximols.

Fuerte: no mejora clnica o intolerancia al resto de los tratamientos, se recomienda. Valorar su discontinuacin si no se observa mejora en la sintomatologa a corto plazo.

4.- Baclofeno intratecal.

Dbil: EM y espasticidad grave sin respuesta a la medicacin oral, se recomienda previa realizacin de test de baclofeno intratecal y en pacientes con capacidad de marcha la prueba se realiza mediante una Bomba externa que permita evaluar la capacidad funcional.

5.- Toxina botulnica A.

Dbil: se recomienda la aplicacin local.

6.- Fisioterapia

Dbil: ejercicios activos o pasivos, estiramiento, solo o combinado con otros antiespsticos, se recomienda.


Capacidad de la marcha:10-11,20

1.- Dalfampridina.

Fuerte: se recomienda. Valorar suspender la medicacin si no se observa mejora a acorto plazo.


Dolor neuroptico: 11,87

1.- Gabapentina.

Dbil: se recomienda.

2.- Carbamacepina.

Dbil: se recomienda

3.- Amitriptilina.

Dbil: se recomienda.

4.- Pregabalina.

Dbil: se recomienda.


Deficit cognitivo:1, 10,20

1.- Donepezilo.

Fuerte: no se recomienda.

2.- Interfern beta.

Dbil: no se recomienda

3.- Acetato de Glatiramero.

Dbil: no se recomienda.

4.- Rivastigmina.

Fuerte: no se recomienda.

5.- Memantina.

Fuerte: no se recomienda.

6.- Rehabilitacin cognitiva.

Dbil: se recomienda.


Disfuncin vesical: 12,20

BEC. Valorar tipo de disfuncin vesical para realizar intervenciones pertinentes.

1.- Oxibutinina:

Dbil: Urgenciaincontinencia, se recomienda.

2.- Tolterodina:

BEC: Urgenciaincontinencia, se recomienda.

3.- Desmopresina:

Dbil: disfuncin vesical y nicturia, se recomienda.

4.- Tratamiento rehabilitador del suelo plvico:

BEC: se recomienda.

5.- Cateterismo vesical intermitente:

BEC: con volumen residual aumentado, se recomienda.

BEC: los pacientes candidatos deben recibir una adecuada capacitacin.

 

Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) 17,20

1.- Tratamiento rehabilitador multidisciplinario.

Dbil: se recomienda el tratamiento adecuado al momento evolutivo pues mejora la CVRS y la funcionalidad en las actividades de la vida diaria.

 

CONCLUSIONES

En la actualidad se mencionan como biomarcadores de mayor fiabilidad, adems de la resonancia magntica, los neurofilamentos y la tomografa de coherencia ptica. Por primera vez, en el tratamiento de la EM se destacan dos frmacos, ambos por va oral, la Cladribrina (inmunosupresor) y el Fingolimod (inmunomodulador) 9-10 ambos han demostrado una muy importante disminucin de la carga lesional por RM en los pacientes con EM y el poco aumento de la progresin en la Expanded Disability Status Scale (EDDS de John Kurztke) Estos frmacos, en cuanto a su eficiencia, resaltan por encima de los medicamentos antes utilizados, aunque sus defectos indeseables an los mantienen bajo investigacin sobre todo por la depresin que ocasionan al sistema inmunolgico.

No obstante, se contina la investigacin con prometedoras esperanzas y ms an, se espera que pronto se disponga de nuevos biomarcadores y de medicamentos ms confiables que permitan un mejor conocimiento de esta enfermedad y con ello obtener mejores resultados en los pacientes tratados.

 

Conflicto de intereses

Los autores de este trabajo no hemos recibido ayuda econmica para su realizacin; no hemos firmado acuerdo por el recibamos beneficios u honorarios por parte de alguna entidad comercial. Tampoco alguna entidad comercial ha pagado ni pagar a fundaciones, instituciones educativas u otras organizaciones sin nimo de lucro a las que estamos afiliados.

 

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Recibido: 8 mayo 2015
Aceptado: 14 febrero 2016

 

 

Dr. Arturo Javier Arias Cantalapiedra. Centro Nacional de Rehabilitacin Julio Daz Gonzlez: Boyeros. La Habana. Cuba. email: arturoac@infomed.sld.cu

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